غیر فعال کردن ژن مسئول گسترش انواع سرطان

به گزارش بولتن نیوز، راه‌های مرموز گسترش سرطان در بدن در فرآیندی که به عنوان "متاستاز" شناخته می‌شود، همان چیزی است که می‌تواند سرطان را به دشمنی بزرگ تبدیل کند که مبارزه با آن را دشوار می‌کند.

محققان دانشگاه "پرینستون" که در این زمینه کار می‌کنند، بیش از ۱۵ سال است که روی این موضوع تمرکز کرده‌اند و بر روی یک ژن مرکزی در توانایی اکثر سرطان‌های شایع برای متاستاز متمرکز شده‌اند. آنها اکنون آنچه را که به عنوان یک "گلوله نقره‌ای" توصیف می‌کنند، به شکل یک ترکیب کشف کرده‌اند که می‌تواند این ژن را در موش‌ها و بافت انسان از کار بیندازد و احتمالا آزمایش‌های بالینی آن نیز به زودی انجام شود تا تاثیر مستقیم آن روی انسان بررسی شود.

سرطان متاستاتیک یک حوزه کلیدی و مورد تمرکز محققان است، زیرا در واقع علت اصلی مرگ و میر ناشی از ابتلا به این بیماری است. در حالی که جراحی یا شیمی‌درمانی ممکن است در از بین بردن تومور اولیه مؤثر باشد، اما سلول‌هایی که تحت تاثیر تومور قرار گرفته‌اند و در بدن مانده‌اند می‌توانند با احتیاط و خاموش، راه خود را به اطراف بدن باز کرده و ماه‌ها یا حتی سال‌ها بعد، تومورهای جدیدی را ایجاد کنند.

متاستاز یا دگرنشینی یا فراگستری به گسترش و مهاجرت سلول‌های سرطانی از یک بافت به بافت‌های دیگر گفته می‌شود. به این نوع تومورها، تومورهای دگرنشین نیز گفته می‌شود. در برخی از سلول‌های توموری تعداد اندکی از خصوصیات سلول اولیه تغییر می‌کند و سلول توموری هنوز کم و بیش شبیه سلول اولیه‌ای است که از آن منشأ گرفته‌ است.

"مینهونگ شن" یکی از اعضای تیم "پرینستون" می‌گوید: سرطان متاستاتیک سینه سالانه باعث بیش از ۴۰ هزار مرگ را در ایالات متحده منجر می‌شود و بیماران به درمان‌های استاندارد مانند شیمی‌درمانی، درمان‌های هدفمند و ایمنی‌درمانی پاسخ نمی‌دهند.

وی افزود: مطالعه ما مجموعه‌ای از ترکیبات شیمیایی را شناسایی کرد که می‌توانند به طور قابل‌توجهی نرخ پاسخ شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی را در مدل‌های موش مبتلا به سرطان متاستاتیک سینه افزایش دهند. این ترکیبات پتانسیل درمانی بالایی دارند.

این کشف ریشه در تحقیقات سال ۲۰۰۴ دارد که در آن دانشمندان "پرینستون" ژنی به نام "متادرین"(MTDH) را شناسایی کردند که در سرطان متاستاتیک سینه نقش دارد.

یک مقاله در سال ۲۰۰۹ که توسط "ییبین کانگ" زیست‌شناس سرطان منتشر شد، نشان داد که این ژن در حدود یک سوم از تومورهای سرطان سینه، تقویت شده و سطوح غیرطبیعی بالایی از پروتئین‌های MTDH تولید می‌کند و نه تنها در فرآیند متاستاز، بلکه در مقاومت آن تومورها به شیمی‌درمانی نیز نقشی اساسی دارد.

"کانگ" گفت: در آن زمان هیجان زیادی به وجود آمد و با خود می‌گفتیم وای، ما یک ژن متاستاز پیدا کردیم که با نتایج ضعیف درمانی در بیماران مرتبط است! بعدش چه؟ آیا می‌توانیم آن را هدف قرار دهیم؟

این یک سؤال بزرگ بود، زیرا در آن زمان هیچ‌کس نمی‌دانست این ژن مبهم و کمتر شناخته شده چگونه کار می‌کند، چرا که هیچ شباهتی به هیچ پروتئین شناخته شده انسانی دیگری نداشت.

تحقیقات بعدی به روشن کردن اهمیت ژن "MTDH" ادامه داد و نشان داد که چگونه برای رشد و متاستاز سرطان حیاتی است. موش‌هایی که مهندسی ژنتیکی شده بودند تا فاقد این ژن باشند، به شکل طبیعی رشد کردند و آنهایی که به سرطان سینه مبتلا شدند، تومورهای بسیار کمتری داشتند و همچنین آن دسته از تومورهایی که تشکیل شدند، متاستاز نکردند.

سپس مشخص شد که این موضوع در مورد سرطان پروستات، سرطان ریه، سرطان روده بزرگ، سرطان کبد و بسیاری از سرطان‌های دیگر نیز صادق است.

"کانگ" می‌گوید: بنابراین دریافتیم که وجود این ژن اساساً در اکثر سرطان‌های اصلی انسان، برای پیشرفت سرطان و همه چیزهای وحشتناک مرتبط با سرطان ضروری است و با این حال به نظر نمی‌رسد در رشد طبیعی انسان خللی ایجاد کند. موش‌ها می‌توانند بدون این ژن رشد کنند، تولید مثل کنند و به طور طبیعی زندگی کنند، بنابراین ما می‌دانیم که این یک هدف دارویی عالی خواهد بود.

ساختار کریستالی "MTDH" نشان می‌دهد که این پروتئین دارای یک جفت برآمدگی شبیه به انگشت است که با دو سوراخ در سطح پروتئین دیگری به نام "SND۱" به هم متصل می‌شوند. به گفته "کانگ"، این مثل فرو رفتن دو انگشت در سوراخ‌های یک توپ بولینگ است و دانشمندان می‌خواستند ببینند که اگر این ارتباط صمیمی شکسته شود، می‌تواند تأثیرات مضر "MTDH" را کاهش دهد یا نه.

"کانگ" می‌گوید: ما از ساختار کریستالی می‌دانستیم که شکل سوراخ کلید چیست، بنابراین به جستجو ادامه دادیم تا کلید آن را یافتیم.

این تیم دو سال را صرف جستجو و غربالگری برای یافتن مولکول‌های مناسب به منظور پر کردن این حفره‌ها کرد و تا همین اواخر موفقیت بزرگی حاصل نشده بود تا اینکه به چیزی که نام آن را "گلوله نقره‌ای" گذاشته‌اند، رسیدند که قادر است این حفره‌ها را مسدود ‌کند و از به هم پیوستن پروتئین‌ها جلوگیری کند.

"کانگ" می‌گوید: ما در سال ۲۰۱۴ نشان دادیم که اگر در بدو تولد یک ژن را از بین ببرید، چه اتفاقی می‌افتد. این بار ما نشان می‌دهیم که پس از اینکه تومور به طور کامل به سرطان کامل و تهدیدکننده حیات تبدیل شد، می‌توانیم عملکرد این ژن را مسدود کنیم. ما متوجه شدیم که چه با روش ژنتیک درمانی و چه دارویی از این ترکیب ما استفاده شود، به همان نتیجه می‌رسیم.

دانشمندان می‌گویند که MTDH به دو روش اصلی به سرطان کمک می‌کند؛ با کمک به تومورها برای تحمل فشارهای شیمی‌درمانی و با خاموش کردن زنگ هشداری که به طور معمول وقتی اندام‌ها به آنها حمله می‌شود، به صدا در می‌آورند. این ژن با درهم تنیدگی با پروتئین "SND۱" سیستم ایمنی را از تشخیص سیگنال‌های خطری که معمولاً توسط سلول‌های سرطانی تولید می‌شود، بازمی‌دارد و بنابراین از حمله سیستم ایمنی به آنها جلوگیری می‌کند.

"کانگ" می‌گوید: اکنون با این ترکیب، ما سیستم هشدار را دوباره فعال می‌کنیم.

این تیم اکنون در حال کار برای پالایش این ترکیب است و امیدوار است که اثربخشی آن را در قطع ارتباط بین ژن "MTDH" و پروتئین "SND۱" بهبود بخشد و دوز مورد نیاز آن را کاهش دهد.

محققان امیدوارند این ترکیب دو تا سه سال آینده برای آزمایش‌های بالینی روی بیماران انسانی آماده شود.

"کانگ" می‌گوید: در دو مقاله‌ای که منتشر کردیم، ترکیبی را شناسایی می‌کنیم و نشان می‌دهیم که در برابر سرطان مؤثر است و نشان می‌دهیم که وقتی با شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی ترکیب شود، بسیار بسیار مؤثر است. با وجود اینکه سرطان‌های متاستاتیک ترسناک هستند، با پی بردن به نحوه عملکرد آنها و پی بردن به وابستگی آن‌ها به مسیرهای کلیدی خاصی مانند "MTDH" می‌توانیم به آنها حمله کرده و آنها را مستعد درمان کنیم.

این مطالعه در دو مقاله در مجله Nature Cancer منتشر شده است.