کشف یک نشانگر ژنتیکی مرتبط با مرگ ناشی از کووید-۱۹

به گزارش بولتن نیوز،با بیش از ۳۶۰ میلیون مورد ابتلا در سراسر جهان و بیش از ۵/۵۹ میلیون مرگ و میر ناشی از "کروناویروس سندرم حاد تنفسی ۲"(SARS-CoV-۲)، تشخیص نشانگرهایی که می‌توانند به شناسایی بیمارانی که بیشتر در معرض خطر پیامدهای کووید-۱۹ قرار دارند، کمک کنند، به طور فزاینده‌ای ضروری شده است.

بررسی جدید پژوهشگران انگلیسی، اهمیت "چندریختی‌های تک نوکلئوتیدی"(SNPs) در ژن "Rab۴۶" را به عنوان نشانگر پیامدهای نامطلوب در بیمارانی که بیشتر در معرض خطر ابتلا به کووید-۱۹ قرار دارند، نشان می‌دهد.

اگرچه کووید-۱۹ به طور کلی یک بیماری خفیف تا متوسط است اما در تعداد قابل توجهی از بیماران پیشروی می‌کند و به نارسایی شدید یا حتی کشنده چند اندام بدن و "سندرم دیسترس حاد تنفسی"(ARDS) تبدیل می‌شود. دلیل این تفاوت در پیش‌آگهی، تا حدی ناشی از عوارض قلبی عروقی مانند تشکیل غیرطبیعی لخته و آسیب ناشی از التهاب اندوتلیال در عروق باریک است.

آسیب اندوتلیال ناشی از کروناویروس می‌تواند سلول‌های اندوتلیال را فعال کند و به آزاد شدن عواملی منجر شود که لخته شدن خون را در پی دارند. این عوامل انعقادی در سطوح بالاتر، در بیماران مبتلا به کووید-۱۹ شدید وجود دارند؛ بنابراین به عنوان نشانگرهای افزایش مرگ و میر در نظر گرفته می‌شوند. طوفان سیتوکین نیز به عنوان یک شاخص بیماری بحرانی در نظر گرفته می‌شود زیرا سیتوکین‌ها قابل ردیابی هستند.

سیتوکین‌ها درون سلول‌های اندوتلیال در "اجسام وایبل-پالاد"(WPBs) ذخیره می‌شوند و تنظیم آزادسازی آنها به گونه‌ای صورت می‌گیرد که رویدادهایی مانند هموستاز، رشد عروقی و التهاب را امکان‌پذیر کند. این رهاسازی یا دگرانولاسیون، طی آسیب عروقی رخ می‌دهد و به تشکیل پلاگ پلاکتی، کموتاکسی لکوسیت‌ها و مهاجرت سلول‌های اندوتلیال منجر می‌شود. بازخورد مثبت تضمین می‌کند که کموکین‌های ذخیره شده در اجسام وایبل-پالاد نیز سایر سلول‌های اندوتلیال را برای تقویت فرآیند فعال می‌کنند.

پژوهش کنونی، این فرضیه را بررسی می‌کند که دگرانولاسیون سلول‌های اندوتلیال تا حدی مسئول لخته شدن و التهاب طی کووید-۱۹ شدید در سطح مولکولی است. این موضوع می‌تواند توضیح دهد که چرا به نظر می‌رسد فقط برخی از بیماران به بیماری‌های شدید مبتلا می‌شوند.

پژوهشگران پیشتر یک گروه جدید از پروتئین‌های "Rab GTPase" موسوم به(Rab۴۶: CRACR۲A-L) را شناسایی کرده‌اند که برای حضور جمعیتی از اجسام وایبل-پالاد در سلول هنگام آزاد شدن هیستامین مورد نیاز است. این موضوع، از دگرانولاسیون غیر ضروری سلول‌های اندوتلیال جلوگیری می‌کند.

جهش در Rab۴۶، بر انتشار محموله اجسام وایبل-پالاد تأثیر می‌گذارد و نقش نظارتی آن را نشان می‌دهد. دو ایزوفرم کاربردی از رونوشت ژن "EFCAB۴B" وجود دارد که از میان آنها Rab۴۶ به تنهایی در سلول‌های اندوتلیال بیان می‌شود. این در حالی است که CRACR۲A در سلول‌های T بیان می‌شود و سیگنال‌دهی سلولی و هجوم کلسیم را تنظیم می‌کند.

پژوهشگران پیش از این دریافتند که جهش در هر دو "آلل"(allele) این ژن باعث اختلال در سیگنال‌دهی سلول‌های T و کاهش عملکرد ایمنی با تولید ضعیف سیتوکین می‌شود. در میان بیماران در حال نقاهت مبتلا به کووید-۱۹ خفیف، سطح CRACR۲A کاهش یافت زیرا التهاب جای خود را به فرآیندهای ترمیم و بازسازی داد.

دانشمندان با استفاده از روشی موسوم به "بررسی ارتباط ژن نامزد"(candidate gene association study) تلاش کردند تا ارتباط میان جهش در این ژن و مرگ و میر ناشی از کووید-۱۹ را شناسایی کنند. داده‌های مورد استفاده در این پژوهش، از مجموعه داده‌های ذخیره‌شده در بانک زیستی انگلستان به‌ دست آمدند که پیش از اجرای برنامه واکسیناسیون جمع‌آوری شده بودند.

در میان حدود ۱۲۶۰ بیمار مبتلا به کووید-۱۹ که در این پژوهش بررسی شدند، میزان مرگ و میر ۱۵ درصد بود.

محققان آن دسته از چندریختی‌های تک نوکلئوتیدی که ترجمه ژن EFCAB۴B را به محصولات ژنی آن تغییر می‌دهند، بررسی کردند. مشخص شد که جهش‌های نادرست با سه چندریختی‌ تک نوکلئوتیدی در هر دو ایزوفرم رخ می‌دهند. این سه با یک پیامد کشنده کووید-۱۹ نیز مرتبط بودند و احتمال مرگ را بین ۴۰ تا ۵۰ درصد افزایش دادند. این جهش‌های نادرست به جایگزینی آمینواسیدها در هر دو ایزوفرم منجر شدند.

داده‌های این پژوهش نشان می‌دهند که این بقایا چقدر برای عملکرد Rab۴۶ اهمیت دارند. تجزیه و تحلیل ساختاری این پروتئین زنجیره‌های جانبی را نشان می‌دهد.

این پژوهش نشان داد که برای جهش A۹۸T، تغییرات کوچکی در حوزه اتصال با ساختار آسپارتات/آلانین/آسپارتات رخ می‌دهند. این تغییرات باعث شد که دو باقیمانده آسپارتات بیش از اندازه روی یکدیگر قرار بگیرند. این موضوع به طور بالقوه می‌تواند بر هماهنگی یون کلسیم و متعاقبا بر ساختار پروتئین تأثیر بگذارد.

اگرچه این اتفاق در شرایط عادی تحمل می‌شود اما ممکن است بیماری یا استرس باعث ایجاد تغییر مضر در عملکرد پروتئین شود و با مرگ و میر ناشی از کووید-۱۹ در ارتباط باشد.

هیچ جهش نادرستی با کووید-۱۹ غیر کشنده مرتبط نبود. با وجود این، سه جهش شناسایی‌شده به طور قابل توجهی با بیماری کشنده ناشی از ابتلا به کووید-۱۹ مرتبط بودند. به نظر می‌رسد که این مشاهدات، افزایش حساسیت نسبت به چندریختی‌های تک نوکلئوتیدی را رد می‌کند اما آنها می‌توانند خطر ابتلا به بیماری کشنده را افزایش دهند.

سایر جهش‌های آلانین-ترئونین در آمیلوئید و پروتئین‌های مشابه، پدیده‌ای موسوم به "پلیوتروپیسم آنتاگونیست"(antagonistic pleiotropism) را نشان می‌دهند. این پدیده به نوعی جهش اشاره دارد که برای جمعیت جوان مفید است اما به مرور زمان مضر می‌شود.

از آنجا که Rab۴۶ هم ترشح سلول‌های اندوتلیال و هم سیگنال‌دهی سلول‌های T را تنظیم می‌کند، این تغییرات نادرست ممکن است در مکانیسم‌های مولکولی ورای ویژگی‌های التهابی مشاهده‌شده در بیماران مبتلا به پیامدهای شدید کووید-۱۹ نقش داشته باشند.

پژوهش‌های پیشین، نقش Rab۴۶ و CRACR۲A را در واکنش ایمنی نسبت به کووید-۱۹ نشان داده‌اند؛ بنابراین پیشنهاد می‌کنند که این پروتئین‌ها باید تنظیم شوند تا در مورد دوره مطلوب بیماری همراه با بهبودی اطمینان حاصل شود. بررسی‌های ساختاری بیشتری برای درک کامل اهمیت این جهش‌ها مورد نیاز خواهد بود.